疫苗是个起步很早、发展很快、前沿理论技术与应用密切关联的领域，发展到今天已成为疾病预防最有力的手段、疾病治疗最有潜力的手段之一。

詹纳（Jnnr）在年的牛痘接种预防天花揭开了疫苗学和近代免疫学的序幕，但由于缺少理论和技术支撑，此后一段时间鲜有进展，直到疾病病原学理论提出年路易斯·巴斯德（LouisPastur）发现体外培养细菌可以减毒，才催生了系列细菌疫苗的诞生；年以后病毒组织培养技术的发展和成熟，促进了病毒疫苗的大发展；在度过了～年的过渡期后，疫苗学进入第三波革命，疫苗与前沿免疫理论、生命科学技术深刻融合，从传染病拓展到非传染病、从预防拓展到治疗、从暴露前拓展到暴露后。

18世纪末，英国乡村医生詹纳敏锐地注意到容易自然感染牛痘的奶牛场挤奶女工则不易得天花，随而想到“牛痘可预防人痘（天花）”，年他在8岁小男孩JamsPhipps做的人体实验，成功地预防了天花病毒感染。年以后，人类天花因为詹纳的预防方法被消灭，天花也成为历史上第一个被消灭的人类疾病，显示了疫苗在疾病防控上的巨大威力。显然，天花疫苗的发明主要基于临床观察和推理，但其后疫苗的三次革命和大发展，则紧紧依靠科学理论和技术研究的进步。

年前后，巴斯德（Pastur）发展出一系列疫苗，对随后一个世纪疫苗的发展影响深远：一是在技术层面，获得病原体纯培养成为疫苗发明最为主要的驱动力，藉此可将20世纪疫苗的发展分为三个纪元，即产生于18世纪后期的细菌培养技术、20世纪50年代的病毒组织培养技术、20世纪70年代的分子生物学技术；二是在理论层面，20世纪早期疫苗的发展基本与免疫学理论同步，那时对许多疫苗的渴望因为疫苗不成熟而受到较大范围的批评，到20世纪后期，疫苗研究能够综合大量基础微生物学和免疫学知识，因而能制造出更特异、更安全的疫苗。

尽管老的百日咳疫苗和脊髓灰质炎口服疫苗已开始出现危机，技术的迅猛发展却将研究人员们推到自20世纪50年代到60年代以来最富成果的浪潮门槛。医学院发布了《年报告》，宣布了新疫苗发展优先项目布局，包括了HBV、嗜血流感杆菌B、呼吸道合胞病毒（RSV）和水痘等，这进一步提升了研究人员的兴趣。

一、亚单位疫苗：乙肝疫苗

Krugman成功地从慢性感染患者血浆中分离并制备了热灭活疫苗，成为20世纪80年代早期制造的第一个亚单位疫苗的范例。不幸的是，在年，血浆安全性特别是HIV的风险考虑，该疫苗推广程度有限。随着90年代分子生物学技术的发展，通过重组DHA新技术进行疫苗研发成为可能，并极大地推动了疫苗的研究。通过研究人员和生物技术公司的合作，年默克公司基因重组亚单位疫苗获批，并于年即推荐给所有儿童使用。

二、无细胞疫苗：百日咳疫苗

与HBV疫苗相反，无细胞百日咳疫苗获批道路之漫长远远超过预期。年，日本研究人员引入一种无细胞产品，但是这种产品最初只针对2岁儿童以上使用，对婴儿免疫原性未知。必须在尚未使用该疫苗的国家进行临床试验以回答该问题。首次大规模试验在瑞典进行，有效性达50％以上。之后，在意大利、德国、瑞典的临床试验提供了有利证据；年，无细胞百日咳疫苗在美国获批。具有讽刺意味的是，在此之前的年，医学研究机构在全细胞百日咳疫苗副作用的详细评述中曾得出结论：全细胞疫苗和永久性神经病学残疾之间的关系仍然无法得到证实。

三、水痘疫苗

活水痘疫苗是又一个日本研制的、在美国长达15年未获批准的例子。早在年，美国Grshon及同事在一项合作研究中就对儿童进行了试验，在安全性和有效性得到证实后，更大的问题在于能否应用到健康儿童中。最终，该疫苗于年得到批准。当前研究热点在于探索水痘疫苗的成人剂量是否会进一步减少老年人群带状疱疹的发病率。

四、B型流感嗜血杆菌疫苗

荚膜细菌疫苗代表着20世纪晚期疫苗发展史上最大的突破。值得注意的是，这并非普通意义上的分子生物技术的产物，而是20世纪初期许多观点和技术的产物。在20世纪末，嗜血流感杆菌B（Hib）、肺炎球菌、脑膜炎球菌继续在儿童最致命的病原体中名列前茅，这激发了研究人员在研制对抗古老的荚膜细菌的疫苗方面新的兴趣。B型流感嗜血杆菌疫苗的研究开始于20世纪60年代，在Smith和Andrson的领导下，两个研究团队同时开展。年HIB疫苗获批，年应用于18个月龄的婴儿，年应用于所有婴儿。在年到年期间，将发病率降低到99％以下。期间，理论研究提供了关键支撑，并成为好疫苗的典范。

五、脑膜炎球菌疫苗

20世纪90年代，C型脑膜炎在英国、加拿大等诸多国家流行。年11月，英国卫生部发起了一项免疫运动，以C型脑膜炎为靶研制一种新结合疫苗，结果十分成功。该疫苗现已经在加拿大获批，并在西班牙等欧洲国家广泛普及。

疫苗的历史告诉我们，疫苗的进步理论进步与新的改良技术的发展紧密联系。前者依赖于与微生物学的病原理论、病原发现，依赖于免疫学免疫保护理论和疫苗策略，而后者又多产生于其他的相关领域。疫苗科学在詹纳之后直到19世纪后期都鲜有进展。直到科赫提出疾病病原学理论以后，疫苗学才得以迅速发展。与此类似的，针对毒素介导的感染病的疫苗研制也是基于免疫学和佐剂化学等新生领域的技术进步。病毒疫苗的发展，首先需要发现病毒，这在19世纪的90年代已经完成，其次是一个半世纪在组织培养方面的技术进步，这些进步源于动物学、胚胎学、外科学、工程学和病理学领域，最终实现了病毒的体外培养。到现在随着分子生物学、基因工程、化学修饰、结构生物学等学科的发展，研究者们可以自由设计并制造出模拟的病原抗原作为疫苗，并进一步获得针对该病原的治疗性疫苗。

对疫苗历史的研究使我们深入思考今天的疫苗学家会采取什么方法解决传染病领域中新的和一直悬而未决的问题。通过研究疫苗学的演变，我们认识到创新的策略佐以新技术，可用于开发安全有效的疫苗，对抗慢性感染、高突变病原体或非传染性疾病，如癌症。除了应像我们的前辈那样，对适用数据充分取样研究外，我们还必须学会应用新概念和新技术（如疫苗组学和系统生物学），来发现新的疫苗。当我们告别“疫苗学旧时代”进入“疫苗学新时代”、考虑该如何设计和部署疫苗时，对过去的反思是至关重要的。对过去方法和案例的了解会提示我们新的方法，同时也使我们跳出现在固守的科学观念。例如，早期疫苗学有很大一部分被特征化为“纯化灭活注射”模式。虽然有相当多的进展都是在这个模式上取得，但对于开发高变异性病毒（如艾滋，丙型肝炎等）的疫苗来说，这个方法有着明显的不足。重要的是，即使是最后证明是好苗，在研究、推广使用过程中会备受公众







































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